Un equipo de investigación de la Universitat de València y del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe ha descubierto un nuevo mecanismo metabólico que explica la resistencia a tratamientos en algunos tumores de pulmón con mutaciones en el gen EGFR. Publicado en 'Cancer Letters', el estudio identifica una vulnerabilidad metabólica relacionada con la enzima NNMT, que altera el metabolismo de la vitamina B3 y reduce los niveles de NAD⁺, obligando a las células tumorales a depender de otra enzima, NAMPT, para proliferar. Al bloquear NAMPT, se detiene el crecimiento celular resistente a terapias anti-EGFR. Además, se ha identificado un biomarcador no invasivo, 1-MNA, que podría predecir la respuesta al tratamiento y monitorizar resistencias. Este hallazgo abre nuevas posibilidades terapéuticas para mejorar la supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón.
Un equipo de investigación de la Universitat de València (UV) y del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe) ha hecho un hallazgo significativo en la lucha contra el cáncer de pulmón. Este estudio, publicado en la revista científica Cancer Letters, revela un mecanismo que explica por qué ciertos tumores con mutaciones en el gen EGFR dejan de responder a las terapias dirigidas más comunes. La investigación sugiere una vulnerabilidad metabólica que podría abrir nuevas vías para frenar la resistencia a los tratamientos y mejorar la supervivencia de los pacientes.
El cáncer de pulmón se mantiene como la principal causa de mortalidad por cáncer a nivel global, con más de 22.000 muertes anuales en España, lo que equivale a una víctima cada veinte minutos. El tratamiento del cáncer pulmonar es complicado debido a la aparición de resistencias terapéuticas que disminuyen la eficacia de los medicamentos y propician recaídas. El carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), que representa aproximadamente el 85% de los casos, se caracteriza por mutaciones en el gen EGFR, un interruptor molecular que promueve el crecimiento descontrolado de las células cancerosas.
Gracias al entendimiento del papel del EGFR, se han desarrollado inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ), fármacos diseñados para bloquear la actividad anómala del EGFR. Estos avances han permitido aumentar la supervivencia y mejorar la calidad de vida de muchos pacientes. Sin embargo, con el tiempo, muchos tumores desarrollan mecanismos de resistencia a estos tratamientos, complicando aún más su manejo clínico.
El estudio dirigido por el Departamento de Fisiología de la UV y el IIS La Fe ha descubierto que las células tumorales resistentes producen en exceso una enzima llamada NNMT, que altera el metabolismo de la vitamina B3. Esta modificación reduce los niveles del NAD?, una molécula crucial para la supervivencia celular, obligando a las células cancerosas a depender de otra enzima, NAMPT, para continuar proliferando.
“Al bloquear farmacológicamente NAMPT, observamos que las células resistentes a la terapia anti-EGFR dejan de crecer tanto en cultivos celulares como en modelos animales”, afirma Agustín Lahoz, investigador del IIS La Fe. “Esto nos permite identificar un nuevo talón de Aquiles que podría ser aprovechado mediante terapias combinadas para prevenir recaídas”, añade Lahoz, enfatizando que será necesario validar estos hallazgos en ensayos clínicos antes de su implementación clínica.
Además, el equipo ha identificado un biomarcador no invasivo denominado 1-MNA, cuyos niveles elevados en sangre están asociados con un peor pronóstico en pacientes tratados con ITQ dirigidos al EGFR. Este biomarcador puede ser detectado mediante análisis sanguíneos rutinarios y tiene el potencial para predecir respuestas al tratamiento y monitorear resistencias en tiempo real, facilitando decisiones clínicas más personalizadas.
“Este trabajo pone de manifiesto cómo la colaboración entre investigadores básicos y clínicos acelera la conversión de hallazgos laboratoriales en herramientas diagnósticas y terapéuticas capaces de prolongar la vida y mejorar la calidad vital de los pacientes”, concluye Julián Carretero, investigador del Departamento de Fisiología de la UV.
En este proyecto también han colaborado investigadores clínicos del Instituto INCLIVA, así como del Hospital General Universitario de València y del Hospital de la Ribera.
Un equipo de investigación ha identificado que las células tumorales resistentes producen en exceso la enzima NNMT, lo que altera el metabolismo de la vitamina B3 y reduce los niveles de NAD?, obligando a las células a depender de otra enzima, NAMPT, para proliferar.
El estudio sugiere que al bloquear farmacológicamente NAMPT, las células resistentes dejan de crecer, lo que podría abrir nuevas vías terapéuticas para evitar recaídas y mejorar la supervivencia de los pacientes.
El biomarcador 1-MNA es un metabolito cuyo nivel elevado en sangre se asocia con un peor pronóstico en pacientes tratados con inhibidores de tirosina quinasa (ITQ) para EGFR. Este biomarcador podría ayudar a predecir la respuesta al tratamiento y monitorear resistencias en tiempo real.
La investigación se centra en el cáncer de pulmón, específicamente en el carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), que representa cerca del 85% de los casos y es una de las principales causas de mortalidad por cáncer a nivel mundial.
El estudio fue liderado por investigadores del Departamento de Fisiología de la Universitat de València y del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, y fue publicado en la revista científica 'Cancer Letters'.